廣州健康院合作揭示TP53突變肝癌新機(jī)制，為精準(zhǔn)治療指明潛在靶點(diǎn)

近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院腫瘤免疫研究組與香港大學(xué)萬(wàn)鈞教授團(tuán)隊(duì)在肝細(xì)胞癌（HCC）分子機(jī)制與靶向治療研究方面取得重要進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子RELA在攜帶TP53^R249S突變的HCC中發(fā)揮著關(guān)鍵抑癌基因作用，并進(jìn)一步證實(shí)RELA激動(dòng)劑白樺脂酸具有顯著的抗腫瘤效應(yīng)，為該類(lèi)預(yù)后不良的肝癌患者提供了新的潛在治療策略。相關(guān)研究成果以“RELA Ablation Contributes to Progression of Hepatocellular Carcinoma with TP53^R249S?Mutation and is a Potential Therapeutic Target”為題發(fā)表在《Advanced Science》期刊上。

肝細(xì)胞癌是一種常見(jiàn)且高死亡率的惡性腫瘤，其治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。TP53是HCC中最常突變的腫瘤抑制基因，尤其在黃曲霉毒素暴露高發(fā)地區(qū)，超過(guò)90%的HCC病例中存在TP53^R249S的特征性突變。然而，TP53突變驅(qū)動(dòng)HCC發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制尚未完全闡明，這嚴(yán)重制約了針對(duì)性治療策略的研發(fā)。

為系統(tǒng)揭示人類(lèi)HCC中的抑癌基因，研究團(tuán)隊(duì)基于CRISPR/Cas9技術(shù)，對(duì)過(guò)表達(dá)MYC和TP53^R249S的原代人肝細(xì)胞（MT-PHHs）進(jìn)行了異種移植全基因組篩選。篩選結(jié)果顯示，RELA是其中最重要的候選抑癌基因之一。機(jī)制研究表明，在TP53^R249S的基因背景下，RELA的缺失會(huì)上調(diào)細(xì)胞周期和干細(xì)胞特性相關(guān)基因，并促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），最終驅(qū)動(dòng)原代人肝細(xì)胞在小鼠模型中原位轉(zhuǎn)化為HCC并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移。臨床上，RELA 低表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后不良和腫瘤體積較大呈正相關(guān)。在分子機(jī)制層面，RELA表達(dá)降低會(huì)促進(jìn)DVL1的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)β-catenin的核轉(zhuǎn)位，最終激活致癌的Wnt/β-catenin信號(hào)通路。這一發(fā)現(xiàn)在HCC中明確了NF-κB與Wnt在腫瘤進(jìn)展中的功能性協(xié)同關(guān)系，為理解HCC發(fā)病機(jī)制提供了新視角。此外，RELA的特異性激動(dòng)劑——天然產(chǎn)物白樺脂酸（BetA）能夠有效增強(qiáng)RELA活性，并在異種移植瘤模型中顯著抑制攜帶TP53^R249S突變的肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。這預(yù)示著白樺脂酸或其衍生物有望成為治療TP53^R249S突變型HCC的潛在候選藥物。

RELA（亦稱(chēng)p65）作為NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，以往研究多報(bào)道其在多種癌癥中的促癌作用。本研究創(chuàng)新性地揭示了其在TP53^R249S突變型HCC中作為抑癌基因的雙面功能，不僅深化了對(duì)RELA上下文依賴(lài)性功能的理解，也為該肝癌亞型的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

廣州健康院博士后吳質(zhì)平、香港大學(xué)王喆和香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心鄭迪威博士為本論文的共同第一作者，廣州健康院李鵬研究員和香港大學(xué)萬(wàn)鈞教授為共同通訊作者。該項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室基金及GIBH自主部署項(xiàng)目等多個(gè)項(xiàng)目支持。

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圖 1通過(guò)全基因組文庫(kù)敲除篩選RELA為HCC的新抑癌基因，RELA通過(guò)調(diào)控DVL1調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮抑癌功能，并可作為T(mén)P53^R249S突變型肝癌治療的新靶點(diǎn)。